Der Waliser  Orientalist, Assyriologe und Archäologe wurde am 25. September 1845 in Glamorganshire in der Nähe Bristols geboren. Obwohl seine Jugend von beständiger Krankheit gekennzeichnet war, absolvierte er die seine schulische Ausbildung ohne größere Unterbrechungen in den bekannten Einrichtungen Grosvenor College und Queens College, die er im Alter von 20 Jahren 1985 verließ. In seiner Jugend war er bereits von den orientalischen Sprachen fasziniert und er erlernte noch bevor er in Oxford sein Studium begann Sanskrit, Hebräisch, Persisch und Ägyptisch. Darüber hinaus beherrschte er exzellent die Classics, Latein und Griechisch. Er verschlang als Oberschüler die Veröffentlichungen der Keilschriftentzifferer Grotefend, Rawlinson, Hincks Fox Talbot und Oppert. und schon als junger Student hatte er sich fundiert das Rüstzeug für die keilschriftkundlichen Fächer angeeignet. 

1868 graduierte er am Queens College und wurde ein Jahr später 1869 Fellow of Queen's. Von 1899 bis zu seinem Tode blieb Sayce dem Oxforder Queens College treu und wie die Literatur vermerkt, belegte  er sogar für 64 Jahre denselben Raum.

1876 wurde er Deputy Professor to Indo-Germanic Comparative Philology und publizierte das zweibändige Werk Introduction to the science of language. Danach aber wechselte Sayce die Fachrichtung und wandte sich ganz den orientalischen Wissenschaften zu, die damals nicht nur die Keilschriftwissenschaften umfassten. Seine erste Arbeit diesbezüglich publizierte er bereits 1870 unter dem Titel An Accadian Seal im Journal of Philology. Im gleichen Jahre 1870 wurde Sayce zum Priester der Church of England geweiht. Von 1891 bis 1915 war er Professor der Assyriologie in Oxford. Außerdem saß er als Präsident der Gesellschaft für Biblische Archäologie vor. Sayce arbeitete bei der Vorbereitung der alttest. Bücher für die Revised Standard Version der Heiligen Schrift mit. Ab 1878 nahm er auch zeitweise an archäologischen Forschungsunternehmungen im Nahen Osten teil. Im Jahre 1882 veröffentlichte er ein sensationelles Werk im Journal of the Royal Asiatic Society, in welchem er die antiken armenischen Inschriften von Van umfassend behandelte und entzifferte. Er war auch behilflich bei der Gründung des Museums von Alexandria in Ägypten. Ferner spielte er eine bedeutende Rolle bei den Ausgrabungen von Meroe, der alten Hauptstadt Äthiopiens.

Seine zahlreichen Veröffentlichungen befassen sich mit verschiedenen Völkern des alten Orients, Hethitern, Hebräern, Assyrern, Babyloniern und Ägyptern. In einigen von ihnen, insbesondere in dem 1894 erschienenen The Higher Criticism and the Verdict of Monuments verteidigt er die mosaische Verfasserschaft des Pentateuchs. Im letzten Drittel seines Lebens interessierte sich Sayce außerordentlich für die Hethiter und ihre Hinterlassenschaften. So war es Sayce, der die Ruinen beim Dorf Boghazköi als Reste der Hauptstadt der Hethiter interpretierte und um eine Grabungserlaubnis bei den osmanischen Behörden ersuchte. Im Wettlauf gegen die Deutsche Orientgesellschaft und Hugo Winckler entwickelte sich ein Fernduell um diesen Ferman. Schließlich musste Sayce sich aufgrund der guten politischen Kontakte des Deutschen Reiches und dem persönlichen Engagement des deutschen Kaisers Wilhelm II. geschlagen geben.

Sayce war in der gesamten Altertumswissenschaft zu Hause und ein genialer Entzifferer. Seine zahlreichen Forschungsreisen nach Ägypten und in das osmanische Reiche, gepaart mit seinen außerordentlichen intellektuellen Fähigkeiten, machten ihn zum besten Kenner des Alten Orients seiner Zeit. Er war befreundet mit den großen Pionieren der Archöologie wie Heinrich Schliemann oder Georg Curtius. Nach der  Generation der Entzifferer um den irischen Reverend Edward Hincks etablierte er die Assyriologie wie auch die Hethitologie in Großbritannien und eröffnete die Ahnenreihe großer britischer Altertumskundler.

Nachruf:

Archiv für Orientforschung 8, 1933, p. 341–342.

Siehe auch A. H. Sayce  Reminiscences, 1923.